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Título:  
  Influência de fatores genéticos e ambientais nos transtornos do espectro autista
Autor:  
  Dânae Longo   Listar as obras deste autor
Categoria:  
  Teses e Dissertações
Idioma:  
  Português
Instituição:/Parceiro  
  [cp] Programas de Pós-graduação da CAPES   Ir para a página desta Instituição
Instituição:/Programa  
  UFRGS/GENÉTICA E BIOLOGIA MOLECULAR
Área Conhecimento  
  GENÉTICA
Nível  
  Doutorado
Ano da Tese  
  2009
Acessos:  
  805
Resumo  
  Os transtornos do espectro autista (TEA) são condições que atingem o desenvolvimento cerebral prejudicando o estabelecimento da interação social recíproca e da comunicação verbal e não verbal e são acompanhados por comportamentos repetitivos e padrões anormais de interesses e atividades. Os TEA incluem três condições: transtorno autista; transtorno de Asperger e transtorno global do desenvolvimento não especificado. A ampla heterogeneidade clínica apresentada pelos indivíduos afetados prejudica as pesquisas que visam a identificar as origens etiológicas dos TEA. Cerca de 10% dos casos de TEA são secundários a condições genéticas e neurológicas conhecidas. Dentre essas condições; a investigação de mutações no gene MECP2; associado à síndrome de Rett; é de especial interesse devido à sobreposição fenotípica com TEA. A grande maioria dos pacientes com TEA; no entanto; é classificada como TEA idiopático; uma condição multifatorial influenciada de forma complexa por diversos fatores genéticos e ambientais de risco. O polimorfismo de inserção/deleção localizado na região promotora do gene transportador de serotonina (5-HTTLPR) é um dos fatores mais investigados em estudos de associação com TEA. Esses estudos; no entanto; não avaliaram a estrutura funcional trialélica do polimorfismo 5-HTTLPR recentemente descrita. Além disso; poucos estudos investigaram a influência desse polimorfismo; bem como de fatores ambientais de risco; na variabilidade fenotípica de pacientes com TEA. Objetivo: Investigar a influência de fatores genéticos e ambientais de risco na manifestação clínica de pacientes com diagnóstico de TEA. Métodos: Inicialmente; 184 pacientes foram avaliados clinicamente; dos quais 168 foram confirmados com diagnóstico de TEA idiopático. A associação entre o polimorfismo 5-HTTLPR e TEA foi testada através de estudo caso-controle com 151 pacientes e 179 crianças controle; bem como através de teste de associação baseado em famílias (FBAT) em uma amostra de 105 trios (pacientes juntamente com seus pais biológicos). Além disso; foi testada a influência da interação entre 5-HTTLPR e exposição pré-natal a fumo na manifestação de agressividade em pacientes com TEA. Por fim; foram investigadas mutações no gene MECP2 em 38 meninas com diagnóstico de TEA idiopático. Resultados: Não houve associação entre 5-HTTLPR e TEA em ambos os estudos casocontrole e FBAT; mas o genótipo LaLa foi associado com instabilidade de humor nos pacientes (P=0;006). Além disso; pacientes com o genótipo LaLa concomitantemente expostos a fumo pré-natal apresentaram maior risco de desenvolver agressão (P=0;02) e auto-agressão (P=0;02). A exposição pré-natal a drogas potencialmente neuroteratogênicas foi associada com epilepsia (P<0;001). Por fim; duas pacientes com diagnóstico de TEA idiopático apresentaram mutações patogênicas em MECP2: p.R255X e dois eventos inserção/deleção ainda não descritos no éxon 4. Conclusões: Todos os estudos sobre a etiologia dos TEA idiopáticos deveriam iniciar com uma avaliação clínica adequada. Essa abordagem é fundamental tanto para a identificação de TEA secundários quanto para distinguir fenótipos clínicos mais informativos para estudos de associação. Levando em consideração as características fenotípicas das duas pacientes portadoras de mutações patogênicas em MECP2; bem como em resultados de estudos prévios; sugerimos que o sequenciamento desse gene seja cogitado nas menunas com TEA que apresentem atraso no desenvolvimento social e comunicativo. O polimorfismo 5-HTTLPR não parece influenciar o risco para TEA em si; mas parece contribuir para a variabilidade fenotípica dos pacientes. Da mesma forma; a exposição pré-natal a substâncias potencialmente neuroteratogênicas também pode influenciar o quadro clínico de pacientes com TEA.
     
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