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Tipo de Mídia:
Texto
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Formato:
.pdf
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Tamanho:
1.43
MB
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Título: |
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Influência de fatores genéticos e ambientais nos transtornos do espectro autista |
Autor: |
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Dânae Longo
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Categoria: |
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Teses e Dissertações |
Idioma: |
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Português |
Instituição:/Parceiro |
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[cp] Programas de Pós-graduação da CAPES
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Instituição:/Programa |
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UFRGS/GENÉTICA E BIOLOGIA MOLECULAR |
Área Conhecimento |
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GENÉTICA |
Nível |
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Doutorado
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Ano da Tese |
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2009 |
Acessos: |
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1,101 |
Resumo |
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Os transtornos do espectro autista (TEA) são condições que atingem o desenvolvimento cerebral prejudicando o estabelecimento da interação social recíproca e da comunicação verbal e não verbal e são acompanhados por comportamentos repetitivos e padrões anormais de interesses e atividades. Os TEA incluem três condições: transtorno autista; transtorno de Asperger e transtorno global do desenvolvimento não especificado. A ampla heterogeneidade clínica apresentada pelos indivíduos afetados prejudica as pesquisas que visam a identificar as origens etiológicas dos TEA. Cerca de 10% dos casos de TEA são secundários a condições genéticas e neurológicas conhecidas. Dentre essas condições; a investigação de mutações no gene MECP2; associado à síndrome de Rett; é de especial interesse devido à sobreposição fenotípica com TEA. A grande maioria dos pacientes com TEA; no entanto; é classificada como TEA idiopático; uma condição multifatorial influenciada de forma complexa por diversos fatores genéticos e ambientais de risco. O polimorfismo de inserção/deleção localizado na região promotora do gene transportador de serotonina (5-HTTLPR) é um dos fatores mais investigados em estudos de associação com TEA. Esses estudos; no entanto; não avaliaram a estrutura funcional trialélica do polimorfismo 5-HTTLPR recentemente descrita. Além disso; poucos estudos investigaram a influência desse polimorfismo; bem como de fatores ambientais de risco; na variabilidade fenotípica de pacientes com TEA.
Objetivo: Investigar a influência de fatores genéticos e ambientais de risco na manifestação clínica de pacientes com diagnóstico de TEA.
Métodos: Inicialmente; 184 pacientes foram avaliados clinicamente; dos quais 168 foram confirmados com diagnóstico de TEA idiopático. A associação entre o polimorfismo 5-HTTLPR e TEA foi testada através de estudo caso-controle com 151 pacientes e 179 crianças controle; bem como através de teste de associação baseado em famílias (FBAT) em uma amostra de 105 trios (pacientes juntamente com seus pais biológicos). Além disso; foi testada a influência da interação entre 5-HTTLPR e exposição pré-natal a fumo na manifestação de agressividade em pacientes com TEA. Por fim; foram investigadas mutações no gene MECP2 em 38 meninas com diagnóstico de TEA idiopático.
Resultados: Não houve associação entre 5-HTTLPR e TEA em ambos os estudos casocontrole e FBAT; mas o genótipo LaLa foi associado com instabilidade de humor nos pacientes (P=0;006). Além disso; pacientes com o genótipo LaLa concomitantemente expostos a fumo pré-natal apresentaram maior risco de desenvolver agressão (P=0;02) e auto-agressão (P=0;02). A exposição pré-natal a drogas potencialmente neuroteratogênicas foi associada com epilepsia (P<0;001). Por fim; duas pacientes com diagnóstico de TEA idiopático apresentaram mutações patogênicas em MECP2: p.R255X e dois eventos
inserção/deleção ainda não descritos no éxon 4.
Conclusões: Todos os estudos sobre a etiologia dos TEA idiopáticos deveriam iniciar com uma avaliação clínica adequada. Essa abordagem é fundamental tanto para a identificação de TEA secundários quanto para distinguir fenótipos clínicos mais informativos para estudos de associação. Levando em consideração as características fenotípicas das duas pacientes portadoras de mutações patogênicas em MECP2; bem como em resultados de estudos prévios; sugerimos que o sequenciamento desse gene seja cogitado nas menunas com TEA que apresentem atraso no desenvolvimento social e comunicativo. O polimorfismo 5-HTTLPR não parece influenciar o risco para TEA em si; mas parece contribuir para a variabilidade fenotípica dos pacientes. Da mesma forma; a exposição pré-natal a substâncias potencialmente neuroteratogênicas também pode influenciar o quadro clínico de pacientes com TEA. |
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