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Título:  
  Estudos dos funcionais e cristalográficos da interação de análogos de suramina com alfa-trombina humana
Autor:  
  Maria Thereza Cargnelutti do Carmo   Listar as obras deste autor
Categoria:  
  Teses e Dissertações
Idioma:  
  Português
Instituição:/Parceiro  
  [cp] Programas de Pós-graduação da CAPES   Ir para a página desta Instituição
Instituição:/Programa  
  UFRJ/QUÍMICA BIOLÓGICA
Área Conhecimento  
  BIOQUÍMICA
Nível  
  Mestrado
Ano da Tese  
  2009
Acessos:  
  39
Resumo  
  Atualmente doenças relacionadas ao sistema cardiovascular são muito comumente causas de morte e invalidez ao redor do mundo. Essas doenças envolvem tromboses arteriais e venosas. O tratamento das tromboses consiste no uso de fármacos anticoagulantes e antiplaquetários. O principal fator limitante desse tratamento é o efeito adverso de sangramento. A trombina (alfa-Th) é uma serinoprotease do sistema hemostático. Ela promove a catálise chave desse processo que é a clivagem do fibrinogênio em fibrina. Já foi demonstrado que o fármaco suramina (SVR) é capaz de inibir a atividade enzimática de trombina sobre fibrinogênio e a ocorrência de dois eventos distintos quando essas duas moléculas interagem. Na pesquisa desenvolvida por nosso grupo anteriormente, foi observada a presença de contatos cristalinos promovidos pela molécula de SVR e as moléculas de proteína simetricamente relacionadas, além de dimerização da enzima na presença SVR. Nesse trabalho investigamos o comportamento da enzima diante de análogos de SVR. Realizamos ensaios de atividade enzimática de alfa-Th sobre fibrinogênio humano. A maioria dos compostos, inclusive a SVR, ativou a enzima antes de inibi-la. Em paralelo, cristalizamos complexos de alfa-Th com os análogos de SVR. alfa-Th:NF258 apresentou mudanças conformacionais ao redor do sítio catalítico, indicando a atuação de ligante alostérico sobre a enzima. Estudos cristalográficos conduzidos com complexos de trombina:análogos de suramina permitiram a solução de conformações de proteínas dissimilares. Duas estruturas de alfa-Th:NF151 ainda estão em refinamento. Os dados mostrados aqui juntamente com trabalhos anteriores sugerem que SVR e seus análogos formam complexos [alfa-Th:ligante]1 que ativam a enzima em baixas concentrações na faixa μM e, em altas concentrações, ainda na faixa μM, são capazes de inibir alfa-Th devido à oligomerização da enzima em complexos [alfa-Th:ligante]2, caracterizando o comportamento bimodal sobre atividade catalítica promovida por esses compostos.
     
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