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Tipo de Mídia:
Texto
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Formato:
.pdf
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Tamanho:
19,90
MB
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Título: |
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Estudos dos funcionais e cristalográficos da interação de análogos de suramina com alfa-trombina humana |
Autor: |
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Maria Thereza Cargnelutti do Carmo
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Categoria: |
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Teses e Dissertações |
Idioma: |
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Português |
Instituição:/Parceiro |
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[cp] Programas de Pós-graduação da CAPES
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Instituição:/Programa |
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UFRJ/QUÍMICA BIOLÓGICA |
Área Conhecimento |
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BIOQUÍMICA |
Nível |
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Mestrado
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Ano da Tese |
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2009 |
Acessos: |
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294 |
Resumo |
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Atualmente doenças relacionadas ao sistema cardiovascular são muito
comumente causas de morte e invalidez ao redor do mundo. Essas doenças envolvem
tromboses arteriais e venosas. O tratamento das tromboses consiste no uso de
fármacos anticoagulantes e antiplaquetários. O principal fator limitante desse tratamento
é o efeito adverso de sangramento. A trombina (alfa-Th) é uma serinoprotease do sistema
hemostático. Ela promove a catálise chave desse processo que é a clivagem do
fibrinogênio em fibrina. Já foi demonstrado que o fármaco suramina (SVR) é capaz de
inibir a atividade enzimática de trombina sobre fibrinogênio e a ocorrência de dois
eventos distintos quando essas duas moléculas interagem. Na pesquisa desenvolvida
por nosso grupo anteriormente, foi observada a presença de contatos cristalinos
promovidos pela molécula de SVR e as moléculas de proteína simetricamente
relacionadas, além de dimerização da enzima na presença SVR. Nesse trabalho
investigamos o comportamento da enzima diante de análogos de SVR. Realizamos
ensaios de atividade enzimática de alfa-Th sobre fibrinogênio humano. A maioria dos
compostos, inclusive a SVR, ativou a enzima antes de inibi-la. Em paralelo,
cristalizamos complexos de alfa-Th com os análogos de SVR. alfa-Th:NF258 apresentou
mudanças conformacionais ao redor do sítio catalítico, indicando a atuação de ligante
alostérico sobre a enzima. Estudos cristalográficos conduzidos com complexos de
trombina:análogos de suramina permitiram a solução de conformações de proteínas
dissimilares. Duas estruturas de alfa-Th:NF151 ainda estão em refinamento. Os dados
mostrados aqui juntamente com trabalhos anteriores sugerem que SVR e seus
análogos formam complexos [alfa-Th:ligante]1 que ativam a enzima em baixas
concentrações na faixa μM e, em altas concentrações, ainda na faixa μM, são capazes
de inibir alfa-Th devido à oligomerização da enzima em complexos [alfa-Th:ligante]2,
caracterizando o comportamento bimodal sobre atividade catalítica promovida por
esses compostos. |
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